想要试管婴儿？了解一下都有哪些辅助生殖技术
单位：无忧文秘
自 １９７８ 年世界上第一位试管婴儿诞生以来，关于辅助生殖技术（ＡＲＴ ）其中一个重要问题是其相对较低的每周期活产率。根据 ２００９ 年在 欧洲人类生殖 与 胚 胎 协 会（ ＥＳＨＲＥ ）登记的５０多万名试管婴儿的信息，通过自身新鲜胚胎移植的女性，包括体外受精（ ＩＶＦ ）和 卵 胞 浆 内 单 精 子 注 射 技 术（ ＩＣＳＩ ），其周期的活产率是 ２２％ ，冷冻周期移植的活产率是 １５％ ，而通过赠卵移植的女性，新鲜周期和冷冻周期移植的活产率达到了 ３０％［ １ ］ 。这些指标明显低于２００９ 年由美国疾病控制中心（ ＣＤＣ ）公布的相关数据。美国ＣＤＣ公布的数据显示，自身新鲜卵子或胚胎移植的活产率是 ３７％ ，冷冻周期是 ３０％ ，而通过赠卵进行新鲜周期和冷冻周期移植的活产率分别是５５％和３４％ 。
ＥＳＨＲＥ 与美国 ＣＤＣ 两者公布数据差异的一部分原因可能是由于美国的 ＡＲＴ 临床机构公布ＡＲＴ结局时存在偏差 ［２ ］ 。但需要强调的是，这些数据主要是用作参考和了解大规模经 ＡＲＴ 助孕人群的治疗情况，而并非用来进行系统分析和统计。尽管近些年来 ＡＲＴ 周期移植的活产率有小幅度增高，但 ＡＲＴ 的成功率仍没有达到令人满意的程度。近十几年许多研究者和研究机构投入了大量人力、物力、财力用于研究超数排卵药物治疗，配子获取和成熟技术，助孕技术，配子、胚胎的体外培养和冷冻保存，胚胎的优选，胚胎移植的质量控制，黄体期支持治疗；卵巢过度刺激综合征的预防及子宫内膜的移植条件等其他因素 ［３ ］ 。从这些巨大的投入来看， ＡＲＴ 技术本身就可能会影响周期活产率。目前有许多文献报道了 ＡＲＴ对印记紊乱、印记基因甲基化水平及 ＡＲＴ 子代健康的潜在影响 ［４ － ６ ］ ，但是关于 ＡＲＴ引起的表观遗传修饰改变对活产率的影响却鲜有报道。 ＡＲＴ 治疗过程中的各项体外操作和体外培养是在胚胎发生全基因表观遗传重编程这一特殊发育时期进行的 ［７ ］ 。因此这些人为操作可能会导致胚胎的表观遗传修饰紊乱，进而影响移植前胚胎的发育和 ＡＲＴ 周期活产率。现就 ＡＲＴ治疗过程中的各项体外操作和体外培养对周期活产率影响的相关研究进展进行综述。
１ 卵巢刺激
目前认为，卵细胞在生长阶段将会进行表观遗传标记，这一过程发生在卵细胞减数分裂完成和排卵之前 ［８ ］ ，这提示超数排卵过程可能改变卵细胞的表观遗传修饰，进而影响后续的 ＡＲＴ活产率。超数排卵可能使卵细胞发育速度过快，卵细胞不够成熟或者发生选择性闭锁，这种负面效果会影响卵细胞的质量，并且可能会干扰卵细胞在发育过程中的甲基化印记和移植前胚胎甲基化印记的维持。在对小鼠的研究中发现，超数排卵对母源印记表达基因（ Ｈ１９ ）和 父 源 印 记 表 达 基 因 （ Ｓｎｒｐｎ ， Ｐｅｇ３ ，Ｋｃｎｑ１ｏｔ１ ）的甲基化水平的影响存在剂量效 应关系 ［９ ］ 。此外，外源性激素药物的应用可能改变子宫环境，影响子宫内膜的成熟 ［１０ ］ 和参与正常子宫内膜容受性基因的转录活性 ［１１ ］ ，因此会干扰基因印记的维持。
最近一篇文献综述认为，与女性卵细胞基因获取印记相比，卵巢刺激对基因印记维持的不良效应更加显著 ［１２ ］ 。但是，这项研究存在一定的缺陷，这些卵细胞均来自ＩＶＦ或ＩＣＳＩ周期中质量较差的卵细胞，这些卵细胞对人绒毛膜促性腺激素（ｈＣＧ ）的促进卵子成熟作用反应不佳，因此该文献的结论可信度不高。
２配子低温贮存
卵子和精子的低温贮存均可能会影响受精之前的配子和移植前胚胎的基因印记。上述提到，卵细胞减数分裂完成和排卵之前，卵细胞在生长阶段将会发生表观遗传标记。同样地，窦状小卵泡的全基因组 转 录 活 性 沉 默 是 发 生 在 减 数 分 裂 完 成 之前 ［１２ － １３ ］ 。同时，成熟的卵泡储存了大量的 ｍＲＮＡ ，这些 ｍＲＮＡ 携带了许多在减数分裂期、受精时和移植前发育阶段所需蛋白的编码信息，包括卵细胞特异性 ＤＮＡ 甲基化转移酶（ ＤＮＭＴ１ｏ ），这种酶在早期发育阶段起着维持基因甲基化标记的作用 ［１４ ］ 。因此，卵细胞中储存的信息对卵子成熟、受精和移植前胚胎发育阶段，具有表观调控的作用。
２． １卵子冷冻
与慢速冷冻卵子相比，卵子玻璃化冷冻解冻后更容易存活，具有较高的胚胎发育潜能。另外，经过玻璃化冷冻的卵子，其受精率、移植率、妊娠率和活产率均接近于新鲜的卵子（针对的主要是年龄不超过３４岁的女性）［ １５ － １６ ］ 。但另有一篇设计良好的配对随机对照试验研究认为，玻璃化冷冻卵子行 ＩＣＳＩ 时的受精率较差，并且受精成功的胚胎发育至囊胚速度较慢，但是关于非整倍性囊胚的发生率和继续妊娠率，玻璃化冷冻卵子组与非玻璃化对照组之间相近 ［１７ ］ 。
关于玻璃化冷冻尚未成熟的人卵细胞的一些研究表明，与卵子体外成熟相比，玻璃化冷冻并没有导致印记甲基化紊乱的风险增加 ［１８ ］ 。同时研究发现，可编码８个与胚胎发育密切相关的蛋白质转录本，它们在玻璃化冷冻后解冻的卵子与在人减数分裂中期（ＭⅡ ）的新鲜卵子中含量相近［ １９ ］ 。但也有研究认为，人 ＭⅡ 期卵子经玻璃化冷冻和慢速冷冻后解冻均减少卵细胞中储存的转录本水平 ［２０ ］ 。
２． ２ 精子冷冻
相反，精子印记标记是一个逐步重建的过程，从胎儿发育时期的原始生殖细胞开始，到出生后精子减数分裂仍继续进行着 ［２１ ］ 。男性精子的甲基化印记在 Ａ 型精原细胞就已经建立，并通过精子生成过程中 ＤＮＭＴｓ的 ｍＲＮＡ 表达和蛋白合成来维持其甲基化印记。精细胞基因组某些区域由组蛋白而非鱼精蛋白包被，使得精子基因组结构不至过于紧密，这有利于受精前基因进行转录。另外，精子的核组蛋白成分可以丰富有活性的逆转座子，这种逆转座子维持精子基因组某些区域的转录活化状态。精原细胞也具有翻译活性，可以利用线粒体酶翻译来自细胞核和线粒体的转录本 ［１７ ］ 。
目前尚缺乏比较新鲜精子、慢速冷冻精子及玻璃化冷冻精子之间的 ＡＲＴ 活产率的临床随机对照试验。但是已了解到，慢速冷冻人类精子可以造成精子 ＤＮＡ 碎片化，但精子慢速冷冻没有影响精子一些母源和父源印记基因、重复序列，及与精子生成和男性不孕相关的特异性基因的甲基化模式 ［２２ ］ 。相反，玻璃化冷冻精子和低温贮存精子可造成精子ＤＮＡ 损 伤 及 一 些 男 性 特 异 性 基 因 和 印 记 基 因ｍＲＮＡｓ 的表达［ ２３ ］ 。
３ 卵子体外成熟
正常排卵的女性 ［２４ ］ 和多囊卵巢的女性 ［ ２５ ］ ，当其卵子经过体外非刺激性成熟培养后，与 ＩＶＦ 或 ＩＣＳＩ周期的标准超数排卵相比，均会表现出较低的胚胎移植率和临床妊娠率。多囊卵巢的女性卵子经过体外成熟培养后，也会表现出较低的活产率 ［２５ ］ 。卵子体外成熟引起的不良影响，可能与体外成熟培养期间基因印记标记紊乱、基因转录异常和蛋白合成异常有一定的联系。研究发现，与体内成熟的卵子相比，体外成熟培养的 ＭⅡ 期卵子储存的基因转录本发生了改变，而这些转录本与减数分裂、细胞周期调控及细胞蛋白代谢过程具有相关性 ［２６ ］ 。此外，一项关于恒河猴的研究认为，未经 ｈＣＧ 处理的体外成熟培养的卵子与经过ｈＣＧ处理的体内成熟卵子相比，两组卵细胞中的转录本水平仅有微小的差异性 ［２７ ］ 。
４ 卵泡浆内单精子注射技术
尽管在一些男性和不 明原因的 不孕夫 妇中，ＩＣＳＩ相对于ＩＶＦ ，可以增加受孕率并降低受精失败的风 险 ［２８ ］ 。但 是２０１０ 年 美 国 ＣＤＣ 公 布 的 关 于ＡＲＴ 总结报道中，认为从 ２００１ 至 ２０１０ 年期间，与无 ＩＣＳＩ 的 ＡＲＴ 周期相比， ＩＣＳＩ 周期的移植活产率一直表现为较低，在新鲜赠卵周期中，ＩＣＳＩ周期活产率是４５％ ～５５％ ，无ＩＣＳＩ的 ＡＲＴ 周期活产率是４９％～５７％ ，而在新鲜自身卵细胞移植周期中， ＩＣＳＩ周期活产率是 ３２％～３６％，无ＩＣＳＩ 的 ＡＲＴ 周期活产率 是 ３５％ ～３８％［ ２ ］ 。无 ＩＣＳＩ的 ＡＲＴ 周 期 和ＩＣＳＩ周期这两组活产率的微小差别，可能的原因是用于 ＩＣＳＩ 的精子是源自精液异常的男性患者，这些精子基因或表观遗传修饰存在异常。这种异常的精子作用于 ＭＩＩ期卵子后可能会导致形成的胚胎表观遗传修饰缺陷，从而降低了ＩＣＳＩ周期的活产率。但是关于ＩＣＳＩ本身是否会引起胚胎表观遗传发生改变，有关这方面的研究结果尚存在较大的争议。
５ 胚胎体外培养系统
一篇随机对照试验的系统综述仍没有确定出哪种胚胎培养基可以保证得到最好的 ＡＲＴ 临床结局 ［３３ ］ 。而且在被纳入分析的研究中发现，在不同的培养基质之间，其相应的临床妊娠率存在超过 ５％的差异，这也说明了选择良好的培养基对于 ＩＶＦ 或ＩＣＳＩ 周期成功率是有必要的。在移植前阶段，人类囊胚处于不适宜的培养环境中，其全基因组表达模式会受到干扰 ［３４ ］ 。但是在对小鼠的实验中，研究者发现小鼠胚胎尽管经过不适宜的培养基培养，但是其产生的子代仍是健康的，因此认为胚胎培养基可能不会对所有胚胎的全基因组表达产生干扰 ［３５ ］ 。
文| 铅笔道 记者 南镜
“微软联合创始人之一保罗·艾伦（Paul Allen）于当地时间10月15日因非霍奇金氏淋巴瘤并发症去世，终年65岁。
不像比尔·盖茨一样被全世界所熟知，保罗·艾伦经常被称为“比尔·盖茨背后的男人”，其实，艾伦是首先提出创办微软的，换句话说，他拉着比尔创办了微软。艾伦的离世，不仅是继乔布斯之后，又一位科技天才的离开，也代表着PC时代的标志性人物之一的离开。
保罗·艾伦不仅是微软帝国的奠基人，他还是世界上最富有的人之一。截至15日下午，他在《福布斯》2018年亿万富翁排行榜上排名第44位，净资产估计超过200亿美元。
但他的一生并不为财富所累，除了与比尔·盖茨共同参与慈善事业之外，他还曾豪掷百亿美金投资。此外，他还是NBA波特兰开拓者队、美国国家橄榄球联盟(NFL)西雅图海鹰队的老板，并入股了西雅图海湾人足球俱乐部。
比尔·盖茨第一时间在一份声明中悼念保罗·艾伦：“没有他，个人电脑就不会存在。”44年前，保罗·艾伦拿着新出的《大众电子学》杂志，去给他的伙伴比尔·盖茨看关于世界第一台微机牵牛星8800的报道，说服他一同创业，这才有了微软。
艾伦一生的决策与路径，与他的家庭和早年生活息息相关。毕竟，在20岁之前，他已经熟悉10种类型的计算机、10种高级语言、9种机器语言、3种操作系统。早年时期的艾伦，是一个怎样的少年呢？
1974年12月的一个周末下午，艾伦走在前往哈佛广场的路上，那天正下着雪，天气很冷，他已经21岁了，在一家名叫“霍尼韦尔”的公司里打工，在那里他负责通讯协议编程，拿着12500美金的薪水，公司不需员工打领带，午饭时间可以玩桥牌，看起来是最理想的安排。
他转入哈佛广场的一家书店，像往常一样看起了新一期的《大众电子学》杂志，被封面标题即刻吸引住：“大突破！世界首台微型计算机挑战商业计算机！‘牵牛星8800’可节省1000美元！”
仿佛面对将要带来的命运有预兆似的，艾伦甩下75美分买下杂志，一路小跑，经过6个泥泞的街区，跑到比尔·盖茨住的哈佛大学卡瑞尔宿舍楼，当时比尔正在准备期末考试突击复习。
“还记得你是怎么对我说的吗？”艾伦突然出现在比尔的面前，心中洋溢着喜悦和自豪，仍然气喘吁吁，告诉比尔说，“要是有人用8080做出了电脑，就告诉你！”
比尔一边读着杂志，一边在椅子上前后摇荡着，这是他陷入沉思的习惯动作。艾伦能看出来，比尔被打动了。正是这样，艾伦说服了比尔，在后来两人联合成立了“微软”，作为“微软”的联合创始人，保罗·艾伦一直生活在盖茨的阴影里，其实，他的人生经历远比盖茨更为传奇和丰富。
艾伦虽然只比比尔大了两岁，却显得更成熟些。
虽然两人的友情和合作在1983年戏剧般地结束，但保罗·艾伦对微软的贡献，即使是后来撕破脸的比尔盖茨也不得不亲口承认：“是他（保罗·艾伦）选择了我。没有保罗·艾伦，就没有微软；他在微软的创建中居功至伟。”
少年生活：痴迷自然
保罗·艾伦出生于1953年的华盛顿州西雅图，他父亲是二战退伍军人，高大强壮，话少但内心温和，曾对小艾伦说“当你长大了，有了工作，做你喜欢做的事。不论做什么，要喜欢。”母亲求知欲强，对人友好，笑容天真朴实，博览群书，从巴尔扎克到简·奥斯汀、林语堂都有涉猎，每当她给小艾伦讲睡前故事时，小艾伦总会求她多讲一章《海角一乐园》。
上幼儿园前，小艾伦就能识字，不久后的圣诞节，他收到了一本超大的图画本，里面有蒸汽挖掘机、拖拉机、反铲挖土机、消防车……小艾伦痴迷于此，这为他打开了一个新的世界。很快他就祈求一本关于汽油发动机的书，随后发展到蒸汽轮机，最后读核电站和火箭引擎的书。
大自然的力量常能激起小艾伦的兴趣。当母亲给小艾伦讲她和父亲在俄克拉何马大学就读期间从一场龙卷风中逃脱的经历时，他听得神魂颠倒。在周末开放参观日，小艾伦会去看大学的实验室。在那里，教授们和学生们展示着最新的实验成果。一次，全家人去艾伦姑妈工作的加州大学洛杉矶分校，在那里，艾伦见识到了人造钻石制造的过程、地震仪是如何记录地震情况的。
四年级时，化学成了艾伦最大的爱好。他能花50美分在一家旧货商店买到一件二手化学仪器。很快，艾伦家中地下实验室的书橱里摆满了烧杯、试管和装着五颜六色化学试剂的容器。
有一天，艾伦正在地下室里做化学实验，用“高乐氏”牌漂白水制作氯气发电机，中途被父母叫去吃饭。吃饭时，突然听到一种奇怪的声音，像是呼哧呼哧的喘气声，又像被掐住脖子的窒息声。等父亲打开地下室的门，发现自家的狗在楼梯最上层颤抖着，而地下室像沼泽地的早晨，半米多高的黄绿色氯气氤氲在地板上。
“以后做实验记得小心一点儿，保罗。”父亲没有责怪艾伦，而是打开窗户，让地下室的空气流通。艾伦听到了父亲的话外之意：他并没有阻止艾伦做实验。这对于艾伦后来的发展具有十分重要的教育意义，不论艾伦在做什么，都会得到父母的鼓励，他们还让艾伦接触巴赫、爵士乐和西班牙弗拉门戈舞。
艾伦从16岁起自学吉他，对音乐的爱好从未削减。2000年他发行了自己的唱片Grown Men。
扩音器、无线电接收器、闪光信号灯……那段时间，艾伦常提着一个鞋盒子四处走，盒子里面装着电池、灯泡、开关，以及一些零零碎碎的半成品。后来，艾伦陆续读科学书籍，还有《大众机械》杂志，并接触了电子学，他曾将一个粗制的变压器带到学校，轮流给同班同学做实验，感受微小电流的痒感，等到了某个女同学后，恶作剧般临时调整电压，将其电到尖叫受到老师的训斥。
11岁时，艾伦从科幻小说上曾读到过一种叫做“电子计算机”的大型机器，这种机器能做很多奇妙的事，这引发他看了一本有关电子计算机的初级读本，这本书上有一张插图，图上是连接两个晶体管的触发器，不同于模拟装置，该数字装置状态只有0和1，开或关。
正是这本书，教会艾伦计算机真正的运行原理。他会拆开收音机，查看精致的电阻和电容，目不转睛，也会把坏电视机中的真空管取出来，插到用1美元买来的备件上面，制成真空管收音机，听当地电台的摇滚和RB音乐。
然后他去了湖畔中学。
湖畔中学：接触编程
湖畔中学是西雅图最有声望的私立学校，里面全是男生，对于12岁的男孩来说，简直是前景暗淡。当父母得知艾伦的六年级几乎是在教室后面自学度过时，他们觉得该给他更多挑战。为此，他们要倾囊交纳湖畔中学1335美元的学费，这对于当时一个中产阶级家庭来说是笔不小的开支。
多项选择、物体旋转、模式匹配……湖畔中学的入学考试难得出名，就像某一类标准的智商测试题。艾伦没有答完题，还来不及检查纠错，只听到一声“时间到了”，觉着自己不会被录取，但后来出乎他的意料，他被分到了一个有着48名学生的班级，学生几乎全是西雅图的精英之后，父母都是银行家、商人、律师或大学教授，多数人早在在私立文法学校或西雅图网球俱乐部就互相认识。
湖畔中学表面上看起来十分保守，但教学方面却很前沿。学校里规矩很少，机会却有很多，在校学生似乎都热心于某些事物。但是，学校里也有很多小团体：喜欢打高尔夫球的、喜欢打网球的，他们不管走到哪里都带着球拍；到了冬天，几乎所有学生都会去滑雪。保罗从没参加过这些活动，只是用变压器在橄榄赛上搞了场恶作剧，将事先放在某张椅子上的人像胳膊里的爆竹点燃，效果如同施了一场电刑；或者在湖畔中学初中部毕业典礼上致辞，欢呼“计算机时代”和“带给我们光明的期望、更为非凡的事物即将出现”的未来。
之后，在保罗十年级的那个秋天，他遇到了真正的兴趣——电传打字机。它发出的声音，听起来就像是几种声音的混合：低沉的嗡嗡声、打孔器发出的加特林机枪的枪声和打字机键发出的咔嚓声，喧哗而嘈杂。房间的墙壁和顶棚都镶着隔音用的软木板。
那一年是数字时代的分水岭。1968年3月，惠普公司推出了首台编程式台式计算机。6月，罗伯特·登纳德的单晶体管元件——动态随机存取存储器，或称DRAM，获得了专利。这是一种新型而便宜的暂存数据方式。7月，罗伯特·诺伊斯罗伯特·诺伊斯（Robert Noyce，1927-1990），与杰克·基尔比共同成为了集成电路的发明人。12月，在旧金山的传奇式 “演示之母”展示会上，斯坦福研究所的道格拉斯·英格巴特展示了一个鼠标原型、一台文字处理器、电子邮件和超文本。
时间是一种奇妙的东西：如果保罗·艾伦早出生5年，身为少年的他很可能没有耐心去接触批处理系统的计算机；假如他晚生了5年，则会失去尝试新鲜事物的机会，因为那时分时系统已经司空见惯了。
湖畔中学没有将编程作为数学课的正式部分，而是将它设为独立的选修课，莱特老师扔给学生一本BASIC语言的手册，提出几个基础问题来激起学生的兴趣，然后就放手不管了。艾伦遇到不懂的问题，就自己想办法，实在想不通了，就去找一个高年级学生问：这个是怎么做的？怎么打出来的？他们比艾伦早学了一个月左右，很乐意向他炫耀自己的本领。
艾伦编的第一个程序是从手册里学来的：画一个正弦波。看着电传打字机的托架前后摆动，描绘出一个完美的星号图案，就像看着一只隐形的、被催眠的手在作画。当艾伦敲下“运行”的命令，成果很快以每秒10个字符的速度被打出来。对今天的激光打印机来说，这个速度简直是老牛拉破车了，但在当时，艾伦非常兴奋，称那是“伟大的时刻”。
不久后，艾伦将整个午饭时间和课后时间用在了与和趣味相投的同学一起研究电传打字机上面，平时进出计算机房的学生大概有20个左右，但只有五六个人把这里当成了宇宙的中心，其中就有比尔·盖茨。
和比尔·盖茨成为挚友
那年早秋的一天，十年级的艾伦看到一个身材瘦长、脸上长着雀斑的八年级男生从人群里挤到电传打字机跟前。他四肢修长、精力充沛，从外表看，他像是个邋遢的预科生：穿着套头衫、褐色休闲裤、巨大的鞍形鞋，头发乱蓬蓬的。
聪明、好胜、固执——艾伦对比尔印象深刻，比尔第一次来过之后，就不断出现在机房。很多时候，机房里仅剩下他们两个人。
因为电传机，不久后两人成了朋友，艾伦第一次去比尔家时，感觉稍稍有些敬畏。比尔家境显赫，有一栋大房子，位于距华盛顿湖约一个街区，他的父母订阅了《财富》杂志，比尔很虔诚地阅读它们。一天，比尔给艾伦看《财富》的年度特刊，对艾伦说：“你觉得经营一家五百强的公司应该怎样做？”艾伦回答说不知道。比尔说：“也许有一天，我们也会拥有自己的公司。”那时比尔才13岁，却已经萌生了成为企业家的野心。
艾伦喜欢把眼前好奇的东西全都揽过来学习，而比尔某一段时间只将注意力放在一件事上。这个可以从比尔编程时的样子看出来——他坐在那里，嘴里咬着一支记号笔，脚掌轻拍着地面，身体摇晃着，丝毫不分心。他打字的方式也极为独特，就像长了六根手指，侧向一面胡乱敲打。
曾有一张出名的照片，是艾伦跟比尔初识不久在机房里拍的。在照片上，艾伦穿着时髦的绿色条绒夹克和高翻领毛衣，坐在电传打字机前面的硬木椅子上；比尔则站在艾伦旁边，身穿基本款的衬衫，竖着脑袋，聚精会神地盯着打字机。
1968年，15岁的艾伦和13岁的比尔。
两人都喜欢玩游戏。无论是利用计算机的随机数字发生器“掷骰子”的文本“大富翁”，还是300行代码的虚拟赌博软件（包括骰子、21点、轮盘）。他们会很自豪地把打印输出的纸带端挂在一面墙上，然后顺着天花板一直挂到另一面墙上。
后来，两人进入了计算机中心公司，毫无疑问，年轻的学生需要导师。这样的导师有3个，他们都是世界级的程序员，带着书呆子气、热忱和异国气息。对他们来说，艾伦和比尔是“湖畔小子”或“测试人员”。有时候他们让他俩一起运行国际象棋程序，给系统加重任务负荷。
但多数时候，他们专注于自己的小项目。比尔忙着做一个战争游戏，艾伦在写一个配对服务程序的编码。到了晚上，电传打印机室成了这几个人的地盘。当需要去拿输出纸带时，他们就会到机房，敲敲门，讨好夜班操作员，然后收起输出纸带，再回到电传打印室。
两人都很喜欢这这里的工作，整个冬天，艾伦和比尔常工作到很晚，一般情况下，都是父亲开车接艾伦回家吃晚饭，艾伦总是恳求留下来，有时得到允许，有时则被父亲拒，因为父母担心艾伦的学习成绩会退步，但那时艾伦的确有几门课成绩已经下滑了。
但也有当工作室仅剩下他们两个人时，他们则会继续编写程序。实在饿坏了，两人就去街对面那家有嬉皮士风格的 “早晨小镇比萨”店。它的隔壁是一家便利商店，门口常常停着警车，几个警察在后面房间里打牌。艾伦和比尔或者在这家比萨店里大吃一顿，或者把比萨带回公司，但吃的时候要防备着不把油滴到电传打字机上。
第二年春天刚开始，这家公司就快撑不下去了，申请了破产保护。艾伦和比尔一听到这件事，就冲进终端室里，请求给点时间，用来完成一些程序并用DEC存储盘做好备份。两人到后不久，搬家公司的人来收回租赁的家具，将桌子搬到卡车上，于是艾伦和比尔疯狂地在电传打字机上忙碌着，最后他们来到两人面前，说到：“好了，小伙子们，我们得搬走你们的椅子了。”
几分钟后，艾伦看到比尔瞅着窗户外面，张着嘴巴。原来是一个转椅绑得松了，从车上掉下来，沿着罗斯福路一路滚下去，一个搬家公司的人在后面紧紧追赶。两人笑得合不拢嘴。
事业抉择的关键路口
在湖畔中学刚上高三时，一个放学后的晚上，艾伦大着胆子穿过一扇门，走进华盛顿大学的研究生计算机科学实验室。他拿起一本手册坐在一台连着施乐数据系统Sigma-5的电传打字机跟前，很快就理清了头绪。
然后，一个研究生走过来问了艾伦一个问题，很快得到了解答，然后这件事就传开了。艾伦自顾自继续忙碌着，直到一个教授助理把艾伦叫到办公室，说到：“你看着很面生。你是我班上的学生吗？”
“不，老师。我不是。”艾伦说。“其实，你都不是这个学校的，对吧？”艾伦承认说不是。他笑着说：“好吧，我告诉你怎么办。只要你能继续辅导我的学生，就可以留在这里。”
艾伦叫上了比尔，使用华盛顿大学计算机实验室里的计算机研究程序，直到两人被“扰乱了实验室的使用秩序”为由而驱逐。期间，艾伦泡在华盛顿大学计算机实验室的书库里，花了数不清的时间阅读像《自动化资料处理》《计算机设计》这样的杂志，把握最新的大型计算机潮流。
艾伦似乎对于前沿的东西有着敏锐的嗅觉。除了阅读计算机相关杂志，他还涉猎了麻省理工学院和卡内基·梅隆大学深奥的科技报告，从人工智能到最新的算法都有涉及。每当艾伦找到一些有趣的东西，就会调查核实它，然后同比尔等其他伙伴们分享。
那时的艾伦比比尔大两级，留着时髦的长发，鬓角密长，蓄着师爷须。除了阅读计算机、科技相关的书籍外，他还阅读其他方面的书，包括乔伊斯的《都柏林人》，还有《现代大学物理》、《墨西哥战争》和《圣经》。
1971年，在湖畔中学的毕业典礼上，一个名叫斯图·格德伯格的同学以大师级水准弹奏了钢琴。此前艾伦一直在衡量两种可能的事业路线：一是摇滚吉他，二是计算机编程。斯图毕业的第二年就跟吉他大师约翰·麦克劳克林以及玛哈唯希努乐团同台演奏了，听到他在典礼上的表演，艾伦再次肯定了自己对计算机的选择。
这届毕业生是最后一届男校学生，这一年的秋季，湖畔中学就跟圣尼古拉斯学校合并，成了男女同校的学校。作为临别礼物，他拉上比尔在校园里竖了一个碑，现在还在那里。上面用拼错的拉丁文写道：Vivat virgor virilis，翻译过来就是—— “处男万岁”。
“忽悠”比尔共同创办微软
“当时如果不是艾伦描绘的蓝图打动了我，也许我还会呆在大学里。那么，以后所有的故事就不会发生了，我甚至怀疑自己当时是不是太过冲动。”谈到微软及艾伦，比尔这样回忆到。
考入华盛顿州立大学的艾伦很快喜欢上了这个地方。艾伦所加入的学生联谊会是一个充满生气的混合体：有新潮的嬉皮士，有怪癖的人，还有预备役军校的学生，艾伦几乎从他们所有人那里都能获得乐趣。麦克·弗拉德是学生联谊会的主席，一个喜欢作弄人的头领，他分派艾伦去刷盘子洗碗。盖里·约翰逊为了省房租，竟然跟两只狗一起睡在停放在车道上的卡车里。
联谊会平常在一天里的活动很少有变动：无休止地打扑克和下棋、在地下室里看电视剧《星际迷航》、吃比萨或墨西哥食物。有时候艾伦会和伙伴开车越过州界去爱达荷州玩，因为这个州的法定饮酒年龄是19岁，啤酒也便宜很多。
与此同时，比尔跟湖畔中学签了份合同，在暑期里用FORTRAN语言给他们编写一个课程安排程序，他邀请了艾伦一起参与进来。两人经常工作到半夜，然后到学校的行军床上睡觉。
一天晚上，两人忙得太晚，已经连续好几个小时没有睡觉，埋头编写调度代码。比尔一直盯着有问题的那个页面，突然他说道：“X！”然后失控一般不由自主地傻笑起来。艾伦看了一眼，明白了他的意思：在一行代码的中间，两人留下了一个无意义的挂起的变量。“X！”艾伦大喊道。 接着两人就在地板上打着滚，在空荡荡的楼里筋疲力尽、歇斯底里地大喊着“X！”
艾伦跟比尔有对于真理探寻的热情，两人同样聪明，但显然比尔更喜欢找刺激，艾伦倾向于保护自己。例如，比尔曾在深夜狂踩着他那辆福特野马的油门，用两个小时开完西雅图到温哥华市165英里的路程，并为此自豪不已。而艾伦总是担心人身危险，不愿意冒这个险。
这个春天和夏天里的大多数时候，两人都相处得不错。但比尔偶尔会容易发怒，特别是下棋的时候。艾伦的棋风比较有条理，开局组织得更好，比尔则是偏向进攻的冲动型棋风。有一天他下输了，就变得怒气冲冲的，还把棋子都拂到了地板上。
“这是我走得最臭的一步棋了！”比尔吼道。这种事几次三番地发生过之后，两人就不再下棋了。
两人的梦想在膨胀，比尔开始大谈开办一家真正的公司，艾伦也有相同的想法，但艾伦更关注于技术层面。艾伦很清楚，价格低廉的计算机将改变未来。
有一次，艾伦跟比尔在当地一家比萨店吃饭，忽然有了一个想法，说：“如果你能在计算机终端上读新闻，而不是买一份报纸来读，将会怎样？你甚至可以给计算机编程，找到自己想读的文章。听起来很厉害吧？”
22岁的艾伦和20岁的比尔。
比尔答道：“算了吧，保罗！一台电传打字机的月租是75美元，买份报纸只要15美分。哪能比啊？”保罗被问住了。但艾伦还是止不住幻想将人们通过数字连接起来，可以随时得到信息、即时得到服务的情形。
后来，他和比尔明确了目标：让每张办公桌，每个家庭都拥有计算机。此时离他们喊出口号还有一段时间，直到1974年的冬天，比尔看过艾伦给他拿的那期《大众电子学》杂志后。
正是有了支持的硬件，两人决定将BASIC语言写在了“牵牛星”上面。第二年，艾伦跟盖茨联手在新墨西哥州的阿布奎基创立微软，开始销售BASIC解译器。
用微软改变世界
1979年，艾伦第一次去日本。照片左起：艾伦、盖茨、冈田准一和西和彦。
有人说，没有保罗·艾伦，微软也许不会出现，比尔·盖茨曾这样说过：有时决定你一生命运的就在于结交了什么样的朋友。
但艾伦非常谦逊，他并不认为自己有远见，也从来没有要求自己具备远见卓识，他认为自己非常幸运地出现在微电脑时代的开创阶段。而正是这种幸运为他以后的身价奠基。
1980年，由艾伦牵头，微软以五万九千美元买下名为QDOS的操作系统。当时，与IBM的协定期限迫近，盖茨与艾伦正为无法赶及完成操作系统的开展而烦恼，而购入功能齐全的QDOS后，微软立即修改其代码以迎合IBM的要求。最后，微软的产品被IBM采用作新电脑的操作系统，而这次合作亦成为微软日后壮大的踏脚石。
这个产品被称为 Microsoft 磁盘操作系统或 MS-DOS，也成为微软日后壮大的踏脚石。不久后，微软又推出了极受欢迎的 Windows 操作系统，旨在与计算机鼠标和屏幕图标一起使用。此外，他们还为文字处理、电子表格和演示文稿推出了制作 Office 的生产力计划。现如今，IBM 早已退出了个人计算市场，微软的操作系统已经更新到了 Windows 10，而微软推出的 Office 套件工具早已成为办公必备品。
1983年，艾伦因罹患霍奇金氏病而辞去微软的职务，第二年离开董事会，随后经过几个月的放射治疗及一次骨髓移植治愈。1990年，艾伦重返董事会，十年后正式离开，但他被力邀下留任高级策略顾问。卖掉六千八百万股微软股份后，艾伦仍持有一亿三千八百万股。
保罗·艾伦作为微软的共同创办人，多次在《福布斯》富豪榜上名居前列，2005年再次排行第7位。保罗·艾伦投资广泛，在信息高速公路、多媒体、有线电视以及数字电器等市场都有涉及。他拥有西雅图海鹰美式足球队以及开拓者篮球队，同时他也是“宇宙飞船一号”的发展资金支持者。艾伦还热爱音乐与航空，出资修建一座称为体验音乐计划的交互式音乐博物馆，以及拥有世界上最大的私家船只———章鱼(Octopus)。
“章鱼号”作为AMVER组织成员，常年为海上遇险人员提供援助。
人们评价艾伦的投资似乎是抓起一把骰子，然后随意一抛。这样的评价似乎并不过分，离开微软后，艾伦在信息高速公路、多媒体、有线电视及数字电器、音乐、航天科技等，几乎涉及各个领域市场频频投入巨资。他本人投资掌控的公司和组织甚至超过150家，被一些人吹捧为高科技最活跃的投资者之一。有测算艾伦每年都有30笔以上的投资，平均每笔500万美元左右。
但使艾伦尴尬的是，他向人们展现的这些投资却很少有成功，其投资回报少得可怜。接连不断的败绩也使得媒体重新对他进行定义：“一不留神成了亿万富翁”、“随心所欲的失败的投资者”、“最差经理人”，甚至近似嘲讽地认为，他只是因为早年幸运地与盖茨共创了微软，才积累了取之不尽用之不竭的财富。
或许对于保罗·艾伦而言，与盖茨的雄才大略相比，他的确算不上是一个出色的管理者或经营者，因为他优先考虑的不是业务，而是对技术本身的痴迷更为贴切。但保罗·艾伦绝对不会同意这种评价，他要告诉人们的是：他非常乐意享受已取得的成功，这是一种用不同的成功标准所衡量的与众不同的成功投资，他对这种现状很满意，他从事着非同寻常的或高风险的投资，而不用顾及季度收入或股东回报。
艾伦集团的高级经理比尔·萨沃里曾说，有一种“艾伦效应”，即一旦艾伦投资某个领域，就因为艾伦投资了，这个领域就会变得很有价值。有人也这样猜测，艾伦持有股票的公司达到了上百家，这些投资看似随机，却各自拥有其根基，逐渐构架成为在线世界每一商业活动都有巨额投资的艾伦帝国。
2011 年，艾伦出版了自己的回忆录。
也许保罗·艾伦正是这样，他有着与众不同的管理规则，也有着不同的成功标准。就像他自己写的一首歌的歌词一样：“我所做的一切也许都是错误的，但我仍然会斗志昂扬。”无论是做音乐，编写程序，还是组合投资，艾伦仍然一如既往地做着自己喜欢的事，正如他在回忆录中《我用微软改变世界》讲的那样：
“我喜欢文学和电影；我是学校国际象棋队的四号选手；我一直是华盛顿大学的橄榄球队和篮球队的支持者，这种忠诚遗传自我的父亲；我还参加一些社交团体，跟湖畔中学的嬉皮士和电脑迷们混在一起。我不是一个书呆子，我只是一个兴趣广泛并且碰巧爱上计算机的人。”
参考来源：
1.书籍《我用微软改变世界》,艾伦·保罗著，吴果锦译，浙江人民出版社；
2.文章《他是智商排名世界第九的超级天才，没有他就没有微软和首富比尔.盖茨，但你却对他一无所知！》，作者：莜麦面，来源：商界洞见；
3.百度百科“保罗·艾伦”。
编辑 | 薛婷 校对 | 程用杰